De l’acétylène aux médicaments: synthèse chimique et pharmacie

Avec l’histoire naturelle, la chimie constitue l’une des deux disciplines sur lesquelles s’est construite la pharmacie.  Ceci explique le nombre élevé de pharmaciens ayant occupé des chaires magistrales de chimie, dès le XVIIème siècle, dans les grands établissements scientifiques français. Si la règle s’applique naturellement aux écoles et facultés de pharmacie, bien d’autres institutions françaises sont concernées : Collège de France, Jardin du Roi, Muséum national d’Histoire naturelle, Institut Pasteur, etc. La seule chaire de « Chimie organique » du Collège de France, par exemple, accueille sans discontinuité des pharmaciens entre 1865 et 1956. Á une seule exception près, le même phénomène s’observe dans la chaire de « Physique végétale » du Muséum national d’Histoire naturelle (1857-1931). Il ne s’agit là que de quelques exemples significatifs.

Le lien historique unissant chimie et pharmacie explique que de nombreux traités ou manuels de chimie – générale, organique ou thérapeutique – aient été rédigés par des pharmaciens. Nous évoquerons ici les Leçons sur les méthodes générales de synthèse en chimie organique, professées en 1864 au Collège de France (1864) – désormais abréviées en Leçons – par Marcellin Berthelot (1827-1907). Ce pharmacien, chimiste et homme politique a fait l’objet de nombreuses biographies. Le lecteur trouvera dans le Bulletin de la Société Chimique de France une notice nécrologique très riche sur Berthelot, un savant dont Jean-Jacques a par ailleurs dressé un portrait au vitriol (cf. bibliographie).

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Portrait Marcellin Berthelot. Bulletin de la Société chimique de France. 1913, t. XIII. Cote CP1/86

Les Leçons illustrent bien l’aspect fondamental de la chimie pratiquée par les pharmaciens universitaires. L’aspect appliqué fera l’objet d’une étude ultérieure, centrée sur la pharmacie chimique. Comme le titre de l’ouvrage l’indique, les Leçons rassemblent les textes de cours dispensés par Berthelot durant l’année 1864, au Collège de France. Dans cet établissement, le pharmacien s’est vu confier par Victor Duruy la charge d’un cours complémentaire de chimie organique (1863). Berthelot professe déjà sa discipline à l’École supérieure de pharmacie de Paris, dans une chaire créée spécialement pour lui (1862). En 1864, il deviendra le premier professeur de « Chimie organique » du Collège, par transformation de sa charge de cours.

Les Leçons prolongent le premier ouvrage de Berthelot : la Chimie organique fondée sur la synthèse (1860) – désormais abréviée en Synthèse. Cette dernière œuvre peut être considérée comme un soutien apporté au développement d’une discipline naissante. En 1876, Berthelot l’actualisera dans La synthèse chimique. Jean-Jacques juge qu’avec ses Leçons « Berthelot nous propose un ensemble de travaux suffisamment complet pour mériter qu’on l’examine d’un peu plus près et que l’on essaye de dresser un premier bilan ». Le texte de l’ouvrage étant aussi riche que volumineux, nous nous limiterons à quelques points importants relatifs à la synthèse organique.

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Berthelot, Marcellin. La chimie organique fondée sur la synthèse. Paris: Mallet-Bachelier, 1860. Cote 38221

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Berthelot, Marcellin. La synthèse chimique. Paris: Baillière, 1876. Cote 38109

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Berthelot précise, dans la Préface des Leçons, que son livre ne constitue « pas un simple abrégé ou une reproduction partielle » de la Synthèse. « Il ne s’agit pas cette fois de l’ensemble de la Chimie organique, mais de son point de départ. [L’auteur] se propose  seulement de montrer par quelles méthodes on réussit à former avec les corps élémentaires les plus simples, tels que les acides, les alcools et spécialement les carbures d’hydrogène, générateurs de tous les autres principes. Mais cet objet limité se trouve ici traité avec des développements plus importants que dans [la Synthèse]». Tout en annonçant son programme, Berthelot établit donc une filiation entre la Synthèse et les Leçons.

La notation chimique adoptée dans les Leçons est celle des « équivalents ». Selon ce système, par exemple, la formule de l’eau n’est pas H2O, comme dans la notation « atomiste » dont nous avons l’habitude, mais H2O2. Nous renvoyons le lecteur à l’ouvrage de Jean Jacques pour davantage de précisions. Berthelot montrera une longue obstination à défendre la théorie des « équivalents » contre celle des atomes. Parmi les « atomistes » figure en bonne place le pharmacien Charles Frédéric Gerhardt (1816-1856), auteur d’un Traité de chimie organique (1853-1856) contemporain de l’ouvrage de Berthelot. Le clivage entre « équivalentistes » et « atomistes » atteindra toutes les institutions françaises, en particulier l’École supérieure de pharmacie de Paris. Au sein de l’établissement, des professeurs « équivalentistes » comme Émile Jungfleisch (1839-1916) ou Léon Prunier (1841-1906) – élèves de Berthelot – s’opposent à des « atomistes », comme Auguste Béhal (1859-1941). Le pharmacien Marcel Delépine, quatrième titulaire de la chaire de « Chimie organique » au Collège de France, a publié des souvenirs significatifs à ce propos (cf. Bibliographie).

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Gerhardt, Charles Frédéric. Traité de chimie organique. Paris: Firmin Didot, 1853. Cote 38272

Le plan des Leçons de Berthelot est divisé en trente-deux chapitres, chacun correspondant à une leçon. Le cinquième est consacré à la Synthèse de l’acétylène par la combinaison directe du carbone avec l’hydrogène. Berthelot a réalisé en 1862 la synthèse concernée, grâce à un dispositif expérimental très original. Dans l’atmosphère d’hydrogène de l’« œuf électrique de Berthelot », une étincelle éclatant entre deux électrodes de charbon catalyse la formation de l’acétylène. S’agit-il de la première synthèse totale d’une substance organique ? En 1828, comme Berthelot le mentionne dans la Synthèse, l’Allemand Friedrich Wöhler (1800-1882) a déjà préparé l’urée à partir de réactifs minéraux. Mais ces derniers, l’ammoniac et le dioxyde de carbone, possèdent une structure plus complexe que le carbone et l’hydrogène utilisés par Berthelot. Le pharmacien français a reproduit plusieurs fois en public son expérience, dont la réussite le conduira à prédire que désormais l’Homme sera en mesure de fabriquer des substances présentes dans la nature (cf. infra). Corrélativement, la signification du terme de « chimie organique » évolue et s’étend : il ne s’agit plus de l’étude des seuls composés produits par des organismes vivants, mais d’une chimie du carbone et de l’hydrogène. Berthelot peut donc affirmer dans sa cinquième leçon : « L’acétylène constitue vraiment […] le passage entre la Chimie minérale et la Chimie organique ».

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Œuf électrique
Berthelot, Marcellin. Leçons sur les méthodes générales de synthèse en chimie organique. Paris: Gauthier-Villars, 1864. Cote 59461

La neuvième leçon de Berthelot concerne la Synthèse des alcools par hydratation. Il s’agit d’une synthèse partielle (ou semi-synthèse) que le pharmacien a lui-même effectuée en 1854, préparant l’éthanol par hydratation de l’éthylène. Comme le précise Jean Jacques, « ce n’est que plus tard, en réalisant la production de l’éthylène à partir de ses éléments, le carbone et l’hydrogène, qu’il pourra prétendre en avoir fait une synthèse totale ». La synthèse partielle de l’éthanol soulève une querelle de priorité, dans laquelle Berthelot s’impliquera bien après la publication de ses Leçons. En effet, il a des prédécesseurs : le pharmacien militaire français Georges Sérullas (1774-1832) et le britannique Henry Hennel (?-1842) ont préparé simultanément l’éthanol via l’« acide sulfovinique » (1826). Michael Faraday (1791-1867) a ensuite apporté son aide à Hennel, d’où la réaction de Faraday-Hennel (1828). En 1899, Berthelot expliquera qu’il a reproduit cette réaction en optimisant les conditions expérimentales.

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Berthelot, Marcellin. Leçons sur les méthodes générales de synthèse en chimie organique. Paris: Gauthier-Villars, 1864. Cote 59461

Dans sa douzième leçon, traitant de la Synthèse des alcools par l’oxydation des carbures d’hydrogène, Berthelot signale au lecteur (p. 179) : « Nous avons accompli la première partie de notre tâche, nous avons formé les matières organiques avec les matières minérales. Nous avons opéré, par des méthodes générales, la synthèse totale d’un grand nombre de corps ». Il indique ensuite que la nature produit les matières organiques comme l’Homme peut le réaliser au laboratoire à partir de l’acide carbonique et de l’eau. Par ailleurs, la complexité de certains composés naturels présents dans les végétaux – cellulose, lignine, amidon – constituent « des circonstances remarquables et caractéristiques de la synthèse végétale […qui] n’établissent aucune distinction radicale entre la synthèse naturelle et la synthèse artificielle ». La voie du laboratoire reste donc largement ouverte, malgré les obstacles inhérents à la nature.

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Berthelot, Marcellin. Leçons sur les méthodes générales de synthèse en chimie organique. Paris: Gauthier-Villars, 1864. Cote 59461

La dernière Leçon résume et théorise le sujet traité, avant de s’achever sur un mode philosophique. Du point de vue de la synthèse, Berthelot distingue trois types fondamentaux de « métamorphoses des matières organiques », dont il donne la définition et les applications : additions, substitutions et éliminations. Ces termes ont été conservés dans le langage chimique actuel, pour désigner des réactions. Mais, leur signification s’est précisée et a évolué en même temps que la connaissance des mécanismes de formation et de rupture des liaisons interatomiques. Berthelot propose par ailleurs une véritable « mise en équation » de la démarche scientifique du chimiste : trois « formules générales » – « le cycle des substitutions équivalentes », « le cycle des additions ou des soustractions d’éléments » et « le cycle des homologues » – guideront la synthèse, tout en la validant grâce à la mise en œuvre de sa réciproque : l’analyse. En effet, « à tout problème direct que l’on vient de résoudre, il faut opposer aussitôt le problème inverse : la science n’est complète qu’à cette condition ». Berthelot reprend ici un principe affirmé dès le début de son cours – sous forme de métaphore mathématique –  à propos de l’acétylène : « C’est ainsi que les deux ordres de réactions, analytique et synthétique, offrent la même correspondance qui existe en Mathématiques entre les méthodes du calcul différentiel et celles du calcul intégral ».

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Berthelot, Marcellin. Leçons sur les méthodes générales de synthèse en chimie organique. Paris: Gauthier-Villars, 1864. Cote 59461

Pour conclure, Berthelot relève des particularités intéressantes de la chimie, qui la distinguent des autres sciences de la nature, comme la zoologie ou la botanique. Il s’agit notamment des critères sur lesquels se basent ses classifications. Celles-ci prennent en compte les « cycles » de réactions déjà mentionnés et « les types ou fonctions organiques ». À la différence des taxinomies du vivant, la systématique chimique repose donc « sur la connaissance immédiate et les causes génératrices », trouvant « un fondement dans l’essence même des choses ». Ces considérations permettent à Berthelot de déclarer : « La Chimie tire donc de la synthèse un caractère propre ». En l’occurrence, le savant rappelle une célèbre affirmation, figurant à la fin de la Synthèse et répétée comme suit – presque mot pour mot – dans la conclusion de la Synthèse chimique : « La chimie crée son objet. Cette faculté créatrice, semblable à celle de l’art lui-même, la distingue essentiellement des sciences naturelles et historiques ». La « création » part de composés minéraux et conduit à des substances organiques de plus en plus complexes, dont découlent – ainsi que le pharmacien l’indique dans une Leçon – « tous les composés naturels, qui nous apparaissent comme développés sous l’influence de la vie ». Berthelot a déjà relevé le défi dans le domaine des corps gras : à partir de 1853, il a effectué la synthèse partielle d’esters du glycérol, reproduisant ainsi des triglycérides naturels.

Dans la Synthèse chimique, les conclusions de Berthelot seront encore plus audacieuses : « non seulement [la chimie] crée des phénomènes, mais elle a la puissance de former une multitude d’êtres artificiels, semblables aux êtres naturels, et participant de toutes leurs propriétés ». Le pharmacien a déjà envisagé, dans la Synthèse, la possibilité théorique de préparer une multitude de triglycérides analogues aux produits naturels. Puis, il a réalisé le projet.

Si l’on revient aux Leçons, in fine la synthèse organique « donne à l’homme sur le monde une puissance inconnue aux autres sciences naturelles (…). C’est en raison de cette faculté créatrice que la Chimie a conquis un rôle considérable dans l’ordre matériel : de là découlent toutes ses applications à l’industrie et à la société. C’est ce même caractère qui donne à ses méthodes et à ses résultats une influence capitale sur le développement général de l’esprit humain ». Berthelot achève donc ses Leçons sur des perspectives de deux ordres : appliqué et fondamental. Il réaffirmera plus tard le premier type d’ouverture, sous diverses formes. Ainsi, Augustin Boutaric (1885-1949) (cf. Bibliographie) nous fournit la citation suivante : « La synthèse chimique tire chaque jour du néant, pour le plus grand bien de l’humanité, une multitude de corps nouveaux, couleurs d’aniline dont l’éclat l’emporte sur celui des couleurs minérales ou végétales, composés thérapeutiques nouveaux, gloire de la pharmacopée moderne, succédanés ou remplaçants des vieux remèdes extraits de plantes tels que la morphine ou la quinine ».

Les « applications à l’industrie et à la société » de la chimie, qu’annoncent les Leçons, incluent la préparation de médicaments. Ce champ d’investigation sera abordé dans un prochain article, consacré à des ouvrages de pharmacie chimique.

Article rédigé par Philippe Jaussaud, Université Lyon 1 (EA 4148 S2HEP et IUT Biologie)

Bibliographie

Berthelot, Marcellin. Chimie organique fondée sur la synthèse. Paris : Mallet-Bachelier, 1860.

Berthelot, Marcellin. Leçons sur les méthodes générales de synthèse en chimie organique, professées en 1864 au Collège de France. Paris : Gauthier-Villars, 1864.

Berthelot, Marcellin. La synthèse chimique, Paris : Baillière, 1876.

Boutaric, Augustin. Marcellin Berthelot (1827-1907), Paris : Payot, 1927.

Delépine, Marcel. « Souvenirs : Auguste Béhal (1859-1941) : II. La notation atomique ». Revue d’Histoire de la Pharmacie. 1960, 48ème année, n°165, pp. 301-308.

Jacques, Jean. (1987) Berthelot :Autopsie d’un mythe. Paris : Belin, 1987.

Jaussaud, Philippe. « Les pharmaciens français dans les grandes institutions scientifiques », Philosophie et Langages, in : Bour, Pierre Edouard ; Roux, Sophie. Lambertiana, Paris : Vrin, 2010, pp. 71-95.

Jungfleisch, Emile. « Notice sur la vie et les travaux de Marcelin Berthelot ». Bulletin de la  Société Chimique de France. 1913, t. XIII, pp. I-CCIX.

Langlois-Berthelot, Daniel. Marcellin Berthelot. Un savant engagé. Paris : Lattès, 2000.

Velluz, Léon. Vie de Berthelot, Paris : Plon, 1964.

 


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